Flujos celulares de zinc y regulación de la apoptosis - muerte celular dirigida por genes
http://jn.nutrition.org/content/130/5/1459S.long
El mantenimiento de reservas subcelulares discretas de zinc (Zn) es fundamental para la integridad funcional y estructural de las células. Entre los procesos biológicos importantes en los que influye el Zn se encuentra la apoptosis, un proceso importante en la homeostasis celular. También se ha identificado como un mecanismo importante que contribuye a la muerte celular en respuesta a las toxinas y en la enfermedad, lo que ofrece la esperanza de que puedan desarrollarse nuevas terapias dirigidas a las vías apoptóticas. Dado que los niveles de Zn en el cuerpo pueden aumentarse de forma relativamente no tóxica, puede ser posible prevenir o mejorar los trastornos degenerativos que se asocian con altas tasas de muerte celular apoptótica. Esta revisión comienza con breves introducciones que abordan, en primer lugar, la biología celular del Zn, especialmente las reservas críticas de Zn lábil, y, en segundo lugar, el fenómeno de la apoptosis.
Interrupción de genes mediante la tecnología de nucleasas de tipo dedo de zinc
https://link.springer.com/protocol/10.1007%2F978-1-4939-0856-1_17
Las nucleasas de tipo dedo de zinc son reactivos que inducen roturas de la doble cadena del ADN en sitios específicos que pueden ser reparados por la unión de extremos no homólogos, induciendo alteraciones en el genoma. Esta estrategia ha permitido una disrupción génica muy eficaz en numerosos tipos de células y organismos modelo, abriendo una puerta a nuevas aplicaciones terapéuticas. Aquí describimos la disrupción de CD147/basigina mediante esta técnica en una línea celular de cáncer humano.
Efectos de la suplementación con zinc en los resultados clínicos de los pacientes que reciben radioterapia para el cáncer de cabeza y cuello: Un estudio aleatorio doblemente ciego
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0360301607036917
Uno de los efectos observados fue que la administración de suplementos de zinc mejoró la SLB a los 3 años de iniciar el tratamiento en los pacientes con enfermedad en fases III-IV. Es imprescindible realizar un seguimiento de estos pacientes durante un periodo más largo para sacar una conclusión definitiva
El zinc sensibiliza las células de cáncer de próstata al sorafenib y regula la expresión de Livin
En la carcinogénesis de la próstata, las células epiteliales normales que acumulan zinc se transforman en células malignas que no acumulan zinc. Se ha demostrado que el aumento de los niveles de zinc induce la apoptosis a través de un mecanismo dependiente de la caspasa con la disminución de las proteínas antiapoptóticas en las células del cáncer de próstata. También descubrimos que, a diferencia de sus homólogos Survivin y cIAP2, Livin no disminuía todo el tiempo, sino que aumentaba compensatoriamente en la apoptosis mediada por zinc a las 48 h en las células de cáncer de próstata. Nuestros resultados ofrecen posibles combinaciones de tratamiento que pueden aumentar el efecto del sorafenib, y también revelan, por primera vez, que el aumento de la expresión de Livin puede desempeñar un papel en la respuesta de muerte celular temprana de las células de cáncer de próstata al zinc.
Un estudio in vitro e in vivo de un nuevo complejo de zinc, el N-(2-hidroxiacetofenona)glicinato de zinc para superar la resistencia a múltiples fármacos en el cáncer
http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2011/dt/c1dt10501a#!divAbstract
La aplicación intraperitoneal de ZnNG en ratones no muestra ninguna toxicidad sistémica en ensayos preliminares en ratones normales. En conclusión, un nuevo quelato metálico de zinc, el ZnNG, puede ser un prometedor agente terapéutico contra los cánceres sensibles y resistentes a los medicamentos.
Superóxido dismutasas en células malignas y tumores humanos
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0891584903008578
Los metabolitos reactivos del oxígeno tienen efectos multifactoriales en la regulación del crecimiento celular y la capacidad de invasión de las células malignas. La sobreexpresión de las superóxido dismutasas (SOD) in vitro aumenta la diferenciación celular, disminuye el crecimiento y la proliferación de las células y puede revertir un fenotipo maligno a uno no maligno. La administración de altas concentraciones de SOD a las células in vitro suele asociarse a un fenotipo no maligno o menos maligno, mientras que la inducción secundaria de SOD en los tumores in vivo puede asociarse a una transformación maligna agresiva, probablemente debido al estado redox (oxidativo) alterado en las células malignas. Este concepto sugiere que para muchos tipos de tumores los antioxidantes podrían utilizarse para disminuir la capacidad invasiva de las células malignas.
La sobreexpresión de la superóxido dismutasa de cobre y zinc suprime el crecimiento de las células de glioma humano
http://cancerres.aacrjournals.org/content/62/4/1205.long
Actualmente, las ROS están implicadas en la patogénesis de un número creciente de procesos patológicos. Se cree que la carcinogénesis, la neurodegeneración y el envejecimiento tienen un componente de ROS en su patogénesis. La superóxido dismutasa de cobre y zinc (CuZnSOD) es una enzima antioxidante primaria esencial que convierte el radical superóxido en peróxido de hidrógeno y oxígeno molecular en el citoplasma. La glutatión peroxidasa citosólica (GPx) convierte el peróxido de hidrógeno en agua. El objetivo general del presente estudio fue explorar el posible papel de la enzima antioxidante CuZnSOD en la expresión del fenotipo maligno. Este estudio sugiere que la CuZnSOD es un nuevo gen supresor de tumores. Se encontraron mayores niveles de ROS intracelulares en las células con altos ratios de actividad de CuZnSOD:GPx. El cambio en el estado redox celular, especialmente el cambio atribuible a la acumulación de peróxido de hidrógeno u otros hidroperóxidos, es una posible razón para explicar la supresión del crecimiento tumoral observada en las células que sobreexpresan CuZnSOD.
Relación entre los niveles de suero de la actividad de la superóxido dismutasa y el riesgo posterior de mortalidad por cáncer
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20553085
Relación entre los niveles séricos de la actividad de la superóxido dismutasa y el posterior riesgo de mortalidad por cáncer: Hallazgos de un estudio anidado de casos y controles dentro del Japan Collaborative Cohort Study. Las superóxido dismutasas (SOD) son enzimas antioxidantes que desempeñan un papel en el sistema de defensa del organismo. Pueden estar implicados en la protección contra los procesos de carcinogénesis. En el presente estudio, investigamos la asociación entre la actividad de la SOD en suero y el riesgo de muertes debidas a todos los cánceres combinados, basándonos en un estudio anidado de casos y controles dentro del Estudio Colaborativo de Cohortes de Japón de 914 muertes por cáncer y 2.739 controles cotejados. Se obtuvieron muestras de sangre en la línea de base y se almacenaron a -80 grados C hasta el análisis de los niveles de SOD. Los niveles de suero de la SOD se dividieron en cuartiles, utilizándose el primer cuartil como referencia. Se utilizó un modelo logístico condicional para estimar las odds ratios (OR) de mortalidad por cáncer total asociadas a los niveles de cuartil de SOD en suero. Las OR ajustadas y los intervalos de confianza (IC) del 95% para el segundo, tercer y cuarto cuartil de SOD fueron 0,96 (IC del 95%: 0,77-1,19), 1,18 (0,92-1,51) y 1,32 (1,04-1,69), respectivamente. En los análisis estratificados por periodo de observación, las OR ajustadas de los respectivos cuartiles fueron de 0,81 (IC 95%: 0,60-1,08), 0,98 (0,70-1,37) y 1,28 (0,92-1,79) para el periodo desde el inicio hasta 1994; y las OR ajustadas fueron de 1,18 (IC 95%: 0,85-1,63), 1,47 (1,04-2,10) y 1,41 (1,00-2,04) para el periodo posterior a 1994. En conclusión, en el presente estudio encontramos una asociación ligeramente positiva entre el nivel de SOD en suero y el riesgo de mortalidad por todos los tipos de cáncer. Los niveles elevados de SOD en suero podrían reflejar una respuesta al estrés oxidativo, y entonces podrían predecir un estado de exceso de especies reactivas de oxígeno en el proceso de carcinogénesis. Ahora deben realizarse estudios detallados de las asociaciones entre los niveles de SOD en suero y los cánceres en lugares específicos, prestando atención a determinados tipos de tumores.
Efecto supresor de la Cu, Zn-superóxido dismutasa humana recombinante sobre la metástasis pulmonar de células tumorales murinas.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.2910570226/abstract
Se investigó el efecto inhibidor de la Cu++Zn++superóxido dismutasa humana recombinante (rhSOD) sobre la metástasis de células tumorales en el ratón. En un modelo experimental de metástasis pulmonar empleando células Meth A como inóculo, se obtuvo una inhibición significativa de la metástasis mediante la administración intravenosa previa y posterior de rhSOD. También se observó un efecto inhibidor de la rhSOD en un modelo de metástasis pulmonar espontánea con células 3LL como inóculo. No se observó que la rhSOD tuviera efectos significativos sobre la actividad de agregación de plaquetas de las células tumorales, la adhesividad de las células tumorales a los componentes vasculares (células endoteliales, laminina y colágeno de tipo IV) o el crecimiento de las células tumorales, ni in vitro ni in vivo. Sin embargo, la rhSOD suprimió la invasión de células Meth A y 3LL en Matrigel (una membrana basal artificialmente reconstituida de colágeno, laminina y heparán sulfato) en presencia de hipoxantina y xantina oxidasa, productores in vitro de superóxido. Así pues, el presente estudio demuestra que la rhSOD es capaz de inhibir la metástasis pulmonar tanto experimental como espontánea, posiblemente a través de la supresión de la invasión de las células tumorales en la matriz extracelular.
Inhibición mejorada de la metástasis experimental por la quimioterapia combinada de Cu-Zn SOD y adriamicina
https://link.springer.com/article/10.1023/A:1006633616629
Anteriormente informamos de que las especies reactivas de oxígeno (ROS) potencian la metástasis de las células tumorales, y mediante la administración de superóxido dismutasa humana recombinante (rh SOD), una enzima que elimina el O-2O2, se redujo con éxito la metástasis pulmonar del sarcoma de MethA de ratón y del carcinoma de pulmón de Lewis. Estas observaciones sugieren que la SOD rh suprime la invasión de las células tumorales al eliminar el O-2O2- , la principal fuente de ROS. La quimioterapia combinada de SOD con fármacos anticancerígenos como el ADR puede ser una estrategia práctica contra la metástasis.
La teoría bioenergética de la carcinogénesis
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22809841
La alteración del metabolismo energético de las células tumorales proporciona un objetivo viable para un enfoque quimioterapéutico no tóxico. Se ha observado una mayor tasa de consumo de glucosa en las células malignas. Warburg (Premio Nobel de Medicina) postuló que el proceso respiratorio de las células malignas estaba alterado y que la transformación de una célula normal en maligna se debía a defectos en las vías respiratorias aeróbicas. Szent-Györgyi (Premio Nobel de Medicina) también consideraba que el cáncer se originaba por una disponibilidad insuficiente de oxígeno. El oxígeno por sí mismo tiene una acción inhibidora sobre la proliferación de las células malignas al interferir con la respiración anaeróbica (fermentación y producción de ácido láctico). Curiosamente, durante la diferenciación celular (en la que el nivel de energía de la célula es alto) se produce un aumento de la producción celular de oxidantes que parecen proporcionar un tipo de estimulación fisiológica para los cambios en la expresión de los genes que pueden conducir a un estado diferenciado terminal. La incapacidad de mantener una producción elevada de ATP (niveles altos de energía celular) puede ser consecuencia de la inactivación de enzimas clave, especialmente las relacionadas con el ciclo de Krebs y el sistema de transporte de electrones. Puede producirse una distorsión de la función mitocondrial (potencial transmembrana). Este aspecto podría sugerir una importante implicación mitocondrial en el proceso carcinogénico, además de presentarlo como una posible finalidad terapéutica para el cáncer. La corrección metabólica intermedia de las mitocondrias se postula como un posible enfoque terapéutico no tóxico para el cáncer.
Daños en el ADN y mutaciones. Tipos de daños en el ADN
http://www.biodiscoveryjournal.co.uk/Archive/A37.htm
Este estudio describe los tipos básicos de daños en el ADN causados por factores exógenos y endógenos, analiza las posibles consecuencias de cada tipo de daño y discute la necesidad de diferentes tipos de reparación del ADN. Se revisan los mecanismos por los que un evento dañino menor en el ADN puede acabar dando lugar a la introducción de una o varias mutaciones hereditarias. Se esbozan las principales características del daño al ADN en el envejecimiento y la carcinogénesis, y se discute en detalle el papel del daño iatrogénico al ADN en la salud y la enfermedad humanas (con intención curativa, así como un efecto adverso a largo plazo de las terapias genotóxicas).